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結節性硬化症
【結節性硬化症】父母手冊_中文版
什麼是結節性硬化症呢?
       結節性硬化症是一種遺傳疾病,會引發很多不同器官形成腫瘤。這些腫瘤主要是形成於大腦、眼睛、心臟、腎臟、皮膚、肺部等器官。此病症有時被引述為結節性硬化症(TS)和多發性結節性硬化症(TSC)。
      TS確切的普及率目前是未知的,但它的發生率近來估計為存活新生兒的1/6000,這表示美國境內大約有50,000個患者,全世界有超過1,000,000 的患者。
      TS是不分性別,人種與種族都會發生的疾病。因TS是一個遺傳疾病,並不會藉由接觸傳染(所以你不會從其他人身上傳染)。TS的發生原因是由於父母雙親無法控制的基因突變 (改變)。
因為神經學上的的兩個症候,癲癇的發作和/或者不同程度的心智障礙,TS通常在孩童期時就被發現。然而TS的臨床症狀變異相當大,有些症狀要日後才會顯現出來(請參見"生理和心理症候" )。因此,我們無法預言哪些人會發生特別的病徵和哪些人不會。

生理和心理症候
當小孩在出生時,已有心臟橫紋肌瘤(一種良性的心臟肌瘤)或開始癲癇發作(特別是嬰兒性痙攣 ),通常會被懷疑是患有TS。以上這些症候加上詳細的皮膚和大腦檢查,可以診斷出一位很幼小的嬰孩是否為TS患者。可是,很多孩童在日後當顯示出下列症候時,才被診斷出來,例如:癇發作,臉上出現紅色的疹子(臉部血管纖維瘤),發展遲緩,或其他的TS特徵,TS的皮膚特可以用來輔助TS的診斷,但是通常不會引起嚴重的問題。

下列有關TS的描述與檢查,可以用來幫忙醫生診斷你的小孩是否患有TS。在家裡可以將你的問
題寫下來,帶著它們去看診時,不要害怕諮詢問醫生任何你想問的問題。

皮膚病害
(標記或生長)為簡單的皮膚檢查, 可幫助醫生依此診斷你的小孩是否為 TS患者。

醫生們會檢查:
Hypomelanotic macules
醫生會使用一種Wood’s Lamp,在特殊的紫外線下對皮膚做詳細的檢查,Wood’s Lamp能使hypomelanotic macules (白色班點)變得明顯。當皮膚以這種紫外線燈照明,這些斑點就會和周圍皮膚看起來很不一樣。這些白斑在身體的任何部份都可能會出現,它的形狀大小不一。有些是個橢圓的外形,有些延長的形狀類似一片白楊木的葉子("白楊葉班ash-leaf spot")。這些白斑有時看起來像小斑點,特別是腿上與手臂上的(白斑有時候被譬為婚禮上灑的五彩碎片 "confetti" )。

Facial angiofibromas
臉部血管纖維瘤通常帶有紅色的小斑點或隆起突出於皮膚表面,一般出現於臉頰和鼻子之間。它們在出生時就可能存在,但通常到了四歲或五歲時才表現出來。當小孩長得更大時,這些血管纖維瘤會變得更大,可能擴及鼻子和下唇,甚至下巴。血管纖維瘤事實上是一群微小群聚在一起,緩慢成長的良性腫瘤。

其他較不同的TS皮膚病害是鯊皮班shagreen patch,一種隆起而有厚度和石頭狀皮膚(就像個橘子皮一樣)。通常出現在後頸部,有時候在身體其他部位也會出現。penfibromas或者subungual fibromas會出現在手指甲與腳指甲,屬於小的疣狀瘤,通常在日後才會出現。forehead plaque是類似於鯊皮斑,但它出現在額頭或頭皮。這些皮膚症候可以在皮膚檢查時被發覺。

最常被治療的皮膚病害為臉部血管纖維瘤,pen fibromas 和 subungual fibromas。臉部血管纖維瘤可以採用磨除法或雷射療法來移除,因為血管纖維瘤是由於遺傳條件而產生,這些治療程序不應被認為是美容手術。目前的研究建議,愈早處理這些血管纖維瘤,將會得到愈好的效果,可以轉介到皮膚科或是整形外科來處理血管纖維瘤或ungual纖維瘤。


腦部和神經功能

結節性硬化症患者身上可觀察到若干種型態的腦部病害;有些人帶有所有這些腦部病害,反之有些人的腦部完全沒有受影響。

Cortical tubers (TS被命名的由來)
可視為腦部的天生缺陷.它們為大腦外部皮質層上,數個小區域不正常地發展。這些 cortical tubers 的存在,中斷了腦部正常的連結,被認為是 TS 患者引癲癇起發作的原因。

Subependymal nodules
出現在接近腦室壁的區域(這些腦室腔內存在著腦液)。在前幾個月或者前幾年,通常這些小結節聚積了鈣質。這種鈣化現象,可以讓電腦斷層掃瞄(CT)容易地偵測出來。subependymal nodules 與神經學上的問題並沒有直接的關連。

Subependymal giant cell astrocytomas (SEGAs)
大約有15%的TS患者會有這類型良性瘤,SEGA在非常年輕的孩童身上一般不會發生,而且20歲之後發生的機率就降低許多。假如一個SEGA長得太大,它可能阻斷腦室腔內的腦液流動,這時候必須採取移除腫瘤和或者腦室分流來解除腦液積滯和壓力。引起的症候包含嘔吐
、反胃、頭痛,還有食慾、行為、情緒的改變。這些症候並非是腫瘤的成長的跡象,不過它們代表了小孩子出現了問題,應該就醫看診。在診斷的時期,應該做一次腦部影像掃瞄做為基準,之後每一至三年再做一次檢查。腦部掃瞄檢查有時候可以顯示腫瘤的成長,甚至上述症候尚未表現之前就可以知道。

癲癇抽搐發作
大約60% 至 90%的TS患者會有癲癇發作,這通常是TS的第一徵候。眼看著小孩發作是為人父
母的一個可怕經驗。早期,這些發作會有簡單的點頭或者呆視,或者更一般化地包括手腳肢體的痙攣和頭與身體的fiexion和伸展。年歲較長的孩童和年輕的成人,這些發作有時會減少的或者停止。

在剛開始初次發作,或者發作頻率增加,時間延長,表現改變時,你必須盡快和你的醫生聯絡
。你的醫生會想要知道,小孩在發作之前正在做什麼,發作時做了什麼,發作持續多久,小孩的感覺和之後的舉動。要將全部這些記起來是很困難的,所以你可以將他們全部寫下來。你可以用家庭攝影機將你小孩發作時的情形拍攝下來。讓醫生看到小孩發作時的行為,是具有寶貴的價值。假如是不確定的發作,你的小孩也許要有腦波electroencephalogram(EEG)的檢查。腦波檢查時會在頭皮上黏上許多電極和電線,用來記錄腦部所產生的電氣型式。腦波檢查是不會痛的,但是你的小孩可能需要鎮靜劑,如此才能安靜地躺著不動,不會扯開這些電線。神經科醫師能偵測出異常的大腦訊號,決定是否有癲癇波發生和屬於何種類型。有時後必須要做影像EEG,醫生們才能了解是何種發作,這是除了EEG記錄外加上幾個小時或者幾天的錄影觀察。

TS小孩患者的發作控制是非常重要的。小孩心智障礙的程度與發作的年齡,頻率,期間,與嚴重性是有相當程度的關聯性。抗癲癇藥(AEDs)適當地服藥,可以完全地控制這些發作,雖然有些人會重新發作或者是無法控制。最佳的劑量是藥物的藥量和組合是可以控制發作,同時沒有引起不良副作用。要找到最佳的劑量對醫生而言是一項真正的挑戰,多多少少都是藉由嘗試與錯誤的程序來修正。

任何藥物治療都可能有不良副作用,即使大部份的患者都沒有產生問題。你和醫生應該討論任何一種抗癲癇藥對你的小孩可能產生的副作用。因為目前有許多不同抗癲癇藥是可用的,在發作尚未被最佳地控制前,醫生們會同時嘗試各種不同的藥物。

一些TS孩童患者有 "嬰兒性痙攣 infantile spasms"。這類型的發作,是小孩子重複地將他的腿縮
至胸部的一個動作。嬰兒性痙攣有時能使用adrenocorticotropic hormone (ACTH) 來解除。ACTH是一種腦垂腺的荷爾蒙,刺激腎上腺生產可體松。這藥物因為有不良副作用之原因,不會被用來做為長期的治療。Valproic acid (depakene) 也有被使用來治療嬰兒性痙攣。雖然美國境內FDA尚未核可, 許多國家已經使用 vigabatrin (Sabril),它是被認為是治療 TS 相關嬰兒性痙攣最有效的藥品。你應該與神經科醫師談論這些藥品的使用。

心智失能
你可能會猜想--你的小孩將來是否會有心智失能。這是一個不好回答的困難問題。1/2到2/3的TS患者從輕微的學習失能到嚴重低能都有,但隨著愈來愈多沒有心智障礙的TS患者被診斷出來,個百分比逐漸下降,有些TS患者既沒有心智障礙問題,也沒有癲癇症狀。有些TS患者有癲癇狀,但是沒有心智障礙問題。然而,大部份患有心智障礙的TS 患者,在他們早期幼年生活都有發作的經驗。

有些患有輕微學習失能的 TS孩童;可以跟上學校大部分的同儕,發展出差不多的心智和肢體運
技巧。有些TS孩童會達到某一階段心智和/或肢體運動技巧後,就無法再有所進展。

要來預言你的小孩將會如何發展是極度困難的。重要的是你的小孩應接受現在所有可獲得的教
和療法,以激發他或她本身完全的潛能。某些TS 孩童會退化復原到較低的達成目標。這可能由於發作的控制失效,一次嚴重的發作或數次發作,大腦腫瘤成長變大,或者是抗癲癇藥的副作用。行為退化可能是暫時的,特別是如果引起的原因能被查出和順利地處置時。

精神病學的和行為的問題
一個TS孩童的行為有可能是父母和家庭最困難及艱苦的問題。具侵略性,突然的暴怒,活動過度,缺乏專心,強迫性的行為,重複的行為,停留在他們自己的世界,在大部份的孩童會說話的年齡而他還不會說話,還有其他自閉症的行為,都可能會在TS的孩童身上發生。

出現這些行為並不表示你是一位失職的雙親;這些現象是由於TS所引起的。某些TS 孩童同時被
診斷為自閉症患者;這些TS 孩童通常會有心智失能的問題。TS和自閉症之間有某種尚未被了解的相關性,一些研究正在探究這種連結。為你的小孩行為勤做筆記是最重要的,可以紀錄小孩達成或未達成發展里程碑的時間,讓你的小孩醫生知道注意到這些資料,這些行為早一點被辨別,早一點為你的小孩列出特殊計劃,對你的小孩愈有幫助。

偶爾,TS患者也會有精神分裂症,躁鬱症,抑鬱症,或者其他的精神病學疾病。讓醫生知道任
何不平常和分裂的行為,支持你的小孩,他或她才能獲得最佳的醫藥和精神治療。

器官系統的侵犯
TS
能影響身體的眾多器官,主要的影響將在以下討論。

心臟
TS
嬰兒可能在心臟有單個或數個心臟橫紋肌瘤 caddiac rhabdomyomas 的良性腫瘤。假如這些腫
瘤的數量眾多與廣佈,可能會引起阻塞,甚至造成新生兒的死亡。然而,這些腫瘤通常不會在生後繼續成長,事實上,日後通常大小會縮小。假如這些腫瘤在你小孩的出生當時沒有引起問題,它們也許一生中就不會表現出徵候。心電圖(EKG)可用來決定心壁上的脈沖傳導是否有官能障礙(醫生將會在尋找傳導阻滯或心律不整)。萬一你的小孩有rhabdomyomas,你應當在開始進行ACTH治療前,諮詢你的心臟醫師,因為ACTH藥品會引起rhabdomyomas 的成長。

腎臟
TS
患者在腎臟患有 renal angiomyolipomas(一種良性腫瘤) 與Renal cyst 囊腫,有時是嚴重的情形。然而,顯著的併發症很少在二十至或三十歲之前發展。在診斷時,小孩患者應該有基準的腎臟聲波,電腦斷層(CT),或磁共振顯像(MRI)。如此,後來的腫瘤成長變化都能在相較於基準掃瞄的資料下被觀察出來。每1到3年都應該重複進行一次掃瞄;直到這個小孩顯示腎臟沒有被侵犯的跡象。大於4公分的 Angiomyolipomas 比較可能引起症狀病發,但可以藉由外科移除。

partial embolization (阻斷腫瘤的血液供給),或其他的方法來治療。假如它們是小於4公分,他們
小心地監控紀錄。每一次到醫生處看診都應該紀錄血壓值;因為它有可能是腎臟侵犯增劇的第一個徵候。其他的徵候為小便的血絲和腹部或者低背的酸痛。TS患者受侵犯的腎臟,在喪失功能前仍能維持工作良久一段時間。TS成人患者有以腎透析和腎臟移植術成功治療的案例。雖然大部份的腫瘤於TS是良性的,仍有發生的惡性的腎臟細胞癌的事例。

肺臟
肺臟的侵犯幾乎只出現於女性身上,平均的初發年齡為生產期數年間,表示這疾病是和女性荷蒙有關係的。然而,少數的男性患者人有肺部疾病的報告。許多由TS所引起肺部疾病的患者,同時也有lymphangioleiomyomatosis (LAM),這是一種肺部變質囊腫的疾病。女性TS患者在大約18歲時,應該進行一次肺部高層次CT掃瞄, 以提供將來的基準參考。

眼睛
TS
患者的眼睛內部可能也有良性腫瘤和depigmented patches,但它們很少引起任何視覺的失明或他問題。然而,這些腫瘤的存在可以輔助TS的診斷。一位熟悉TS眼睛的腫瘤眼科醫師,應該間接地使用ophthalmoscopy使瞳孔擴張,進而檢查你的小。小孩子可能需要使用鎮靜劑來增加檢查時的配合度。

其他器官系統
類似於在腎臟觀察到的囊腫和腫瘤,在肝臟,肺臟,胰臟,和其他器官也常被發現。這些病害通常在日後才會被觀察到,很少會表現出徵候。骨頭囊腫通也會發展,但在日後才會引起問題。此外,超過90%的嬰兒和成人TS患者,牙齒上會有坑洞,但是不知道重不重要。也有報告提到直腸的息肉,但是沒有引起問題。
疫苗
百日咳 pertussis(P)疫苗,和白喉(D)與破傷風(T)疫苗組合起來為 DPT疫苗,接種對象通常為嬰孩和幼童。有資料顯示,百日咳疫苗與孩童的急性神經問題是有關聯性的。一些TS孩童患者在接受百日咳疫苗後,產生他們的第一次發作。目前並不清楚第一次發作是否是因為百日咳疫苗引起的發燒,或其他的原因。一些醫生相信這些發作終究會發生,而且許多百日咳疫苗和發作間的關連性問題,目前也尚未了解。TS 孩童的父母應該在小兒神經科醫師的指示下接種百日咳疫苗。有許多因素會決定你的小孩是否該接種百日咳疫苗,包括你的居住區域有沒有百日咳的傳播。有一種新的百日咳疫苗,叫做A-Cellular,經證實有較少的副作用,這是可以用來代替標準的百日咳疫苗。要記得縱使你和你的小孩醫生決定不使用百日咳疫苗麻疹腮腺炎德國麻疹 (合稱為MMR) 和白喉破傷風(DT) 疫苗的按時接種是很重要的。


診斷的篩檢和追蹤
將先前概述的部分摘要而言,建議在診斷和追蹤篩檢時進行下列的檢查:
﹝下列所有的檢查,是建議在TS的診斷期間或者懷疑患有TS時進行﹞

1.
一個包括Wood’s lamp檢查的皮膚的徹底檢查,能察覺出TS的一般的皮膚病害。
2. 含有atropine-like 成分的眼藥水可以使瞳孔擴張,可以直接用檢眼鏡來檢查視網膜。
熟悉TS的眼科醫師也可以用放大鏡來做間接的視網膜檢查。
3. 腦部電腦斷層(CT) 、磁共振顯影(MRI) 能辨識TS的腦部病害。腦部磁共振顯影MRI檢查 比較
能清楚指出大腦受到 TS侵犯的範圍。
4. 腎臟超音波、CT、MRI是必要的,可用來紀錄任何腎臟的侵犯情況。
5. 假如小孩有發作,必須做腦波檢查EEG。
6. 心臟超音波(檢查心臟橫紋肌瘤 cardiac rhabdomyomas) 和心電圖EKG可記錄心臟問題。
依照你的小孩健康狀態,你和你的小孩醫生應該擬定出一分追蹤篩檢的預定時程表。至少要做到每年的定期檢查。特別是假如有腎臟侵犯的情,每次看診時都應紀錄觀察血壓值,醫生或許會建議定期性的腦部和腎臟掃瞄。此外,當確定TS的診斷後, 多半會安排行為問題或神經科問題的篩檢。你也可以安排一個TSC基因突變的基因檢查假如你的小孩食慾、視覺或行為突地或激烈地改變,你應該儘快通知你的醫生。

遺傳諮詢
遺傳諮詢是提供病人和他們的家族有關遺傳條件的資訊。遺傳諮詢的目的是確認家庭了解診
的遺傳意涵,幫助這家庭做出被告之的醫療與個人決定。TS的遺傳諮詢為討論TS的遺傳繼承,其他的家庭成員可能有未被診斷出TS的機會,將來後代發生TS的可能性,基因(或DNA)檢查檢測突變成因,可能的生育選擇,和環繞在接受和適應這診斷結果的議題。

結節性硬化症是一種顯性遺傳,意指著它是由於一個基因的變化,或突變引起。基因是我們的
身體正常的成長和維持的指令。我們每個人都有數以千計的基因,每個基因負責指示我們身體特定的卵子白質或成份。突變的基因無法指示身體正確地成長,破壞了正常的發展和功能。

包括TS基因的全部基因都是成雙成對,一份拷貝經由母親複製繼承,其他一份拷貝經由父親複製繼承。某些遺傳的條件,例如TS,一份基因拷貝的突變就足以構成一個條件。這些條件被稱為顯性條件;因為一份拷貝的突變得以支配正常的拷貝,構成一個條件和顯現出症候。其他的遺傳條件,必須兩者基因拷貝都有突變時,症候才會發生。

這些被稱為隱性條件,一個熟知的隱性條件是胞囊的纖維症,大約33% 或1/3 的TS患者從帶有TS雙親遺傳繼承而來。當你有小孩的時候,你把你的一對基因其中之一份拷貝傳遞給小孩,你的伴侶則傳遞另一份拷貝。
假如有一位 TS 的父母傳遞有突變的基因拷貝給小孩,這小孩就同時也有 TS。
假如有一位 TS 的父母傳遞正常的基因拷貝給小孩,這小孩就不會有 TS。
所以TS 的父母懷孕時有 50% 的機會小孩會患有 TS。不論父母或小孩的性別,這個情形都是對的。 其他 66% 或者 2/3 的 TS 患者,雙親都沒有 TS 的任何症候。這表示一個父母正常的基因變化成異常的形態,導致一個新的或者特發的 TS 小孩患者。正常地來說,這些父母會有另外沒有罹患 TS 的小孩;因為突變是偶爾發生的,並非藉由遺傳繼承。可是有些家庭即使雙親都未顯示出或證實有 TS 的症候,卻有超過一個小孩罹患 TS,這是如何發生呢?
科學家已經證實,少數TS小孩的父母實體上未受影響,但事實上他們的某些細胞上有TS的突變
。因為這些突變被限制在身體所有的細胞的一小部份,這些人沒有顯現出TS的症候。但是如果父母卵子或精子細胞的一部份帶有TS突變,這對父母就有可能有超過一位以上的孩子受到影響,和患有 TS 的父母同樣有一半的機會。
在卵子或精子細胞帶有TS突變的人,稱為germline mosaicism"Mosaicism"表示身體由帶有TS
變的細胞與正常的細胞組合而成。"germline"表示卵子或精子細胞的一部份有TS突變。Germline mosaicism相對地是很稀有的,對於大部份單一偶發受影響的小孩家庭並不適用。遺傳學者估計germline mosaicism再發生的風險(或者一個小孩罹患TS的家庭再有另一位小孩罹患TS的機會)1%3%之間。

小孩罹患TS的未受影響父母是否是germline mosaicism,現階段沒有簡單的方法來判定。想要知
道何種突變引起他們的小孩或其他的家庭成員患有TS,可以採用DNA 測試來檢測已知的兩對TS基因。 這兩對基因被稱為 TSC1TSC2

以當今的測試方法,70%的這些突變可以被識別出來。因為人們可能患有TS但是沒有一個可識
別的突變,為TS所做的DNA 測試並不能總是能夠診斷出來,這表示一個人生理上若有可疑的發現,假如 DNA 測試沒有發現突變,這個測試結果也不能用來做為診斷依據。然而,它可以用來檢測其他有可疑TS症候的家人,做為TS患者或者germline mosaicism 患者擔心再發生的出生前診斷;只有在確定為TS的患者身上突變被找到發現之後,才可以進行如此的檢測。

儘管有關TS突變的知識在進展中,我們依舊無法預測一個新的TS患者生理症候的嚴重程度。一
個TS患者可能只有很少或輕微的症候,但是另一個TS患者可能有比較嚴重和廣泛性的症候。大部份有TS突變的患者,除了germline mosaicism 患者之外,如果經由一位熟悉TS的診斷醫師小地檢查,會看出某些跡象或症候。特發性TS和家族性(或遺傳性)TS是區別很重要的,它會其他家庭成員受到影響的機會,新近被診斷為TS患者的近親家屬成員,應是接受徹底地檢

建議對TS患者父母和兄弟姊妹以下這些評估檢查
1. 一個家庭族病歷史(或你的家庭病歷文件),紀錄所有大家庭的成員,和列出有發作,白斑,
或者任何其他TS徵兆的人.這將幫助遺傳醫師決定哪些其他的家人需要進行TS的診斷檢查。
2. 由一個熟悉TS皮膚異常的醫生,做一次包括 Wood's lamp 檢查的皮膚徹底檢查。
3. 由一個熟悉TS的眼科醫師,檢查眼睛裏是否有任何TS的發現。
4. 腦部電腦斷層CT 或磁共振顯影 MRI 能辨識 TS 的腦部病害。
5. 腎臟超音波、CT、或MRI可以顯示腎臟的侵犯情況。

為什麼是我的小孩呢?
被告知你的小孩患有或者可能患有結節性硬化症,會引起不同的情緒反應。你可曾自問,"是不是我帶給我的小孩這個疾病?" 或者你害怕小孩的將來。當你學習如何去面對處理這個診斷時,這些都是常見的情緒。要記得很重要的是,每個人他們有自己的速度和他們自己的方式來接受。一對父母可能迅速地學習接受診斷的事實,其他的父母可能有一段延展的無法相信和否認的情緒。

大部份關於TS令人挫折的事情,是你從來不會知道明天將會發生什麼事情。因為TS是如此多變的,不可能預測你的小孩將如何發展,和將會有哪些TS 症狀。 你可能有很多的問題想問,包括你自己本身、你的配偶、你的家庭、你的小孩醫生,和其他TS 孩童的父母。

有時候難以面對處理這些不確定性,就轉而施壓在家人的身上。有些父母描述這情形就有如要走過地雷區一般,雙方父母和任何兄弟姊妹間的相互支持是有必要的開放和誠懇的溝通可以提供給全家力量,因此你的小孩才有他或者她所需要的支持。參加一些TS後援團體,對大家都會有所幫助。

面對將來的恐懼常令人停滯不前。對於任何小孩,更重要的抱有高度的希望和預期!你的正面態度,熱情,和努力會幫助你的小孩達到他或她全部能夠所及的地步。

任何的小孩,有很多的目標可以達到,也有很多的目標卻無法達成。經過這整個過程,你將會發現你的小孩豐富了你的生命。付出給你的小孩特別的愛,擔心他的或者她的進展,處理這個疾病孕育的力量,都會對你自己有你新的發現。

最重要的事情是保証你的小孩正接受到最好且可能的健康照顧,教育,療法,和許多你們的摯愛。適當的檢查和追蹤有助於你了解什麼是預期發生的,而非是等候著發生。一個你能為你的小孩所做的最重要事情,是如你所能地盡量多學習這個疾病的相關知識。對於你的小孩的能力與限制,要抱持正面態度.欣賞你小孩的成就,和記得這個小孩會為你的家庭和到你的生命帶來到種種事情。 絕對不要放棄你對小孩的希望和期待,他或她是你家庭的特別的一部份。

﹝資源與協助﹞
國外部分
TS協會網址http://www.tsalliance.org

國內部分
跳躍音符協進會
罕見疾病基金會
社團法人台灣結節硬化症協會


 
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